Les causes génétiques représentent jusqu’à 10 % des hyperparathyroïdies primaires rencontrées en pratique courante — et cette proportion monte significativement chez les patients jeunes : dans une étude française portant sur 86 patients de moins de 45 ans avec HPT 1 d’apparence sporadique, 8 présentaient une variation pathogène identifiée (4 sur le gène MEN1, 3 sur CASR, 1 sur CDC73) (SFE 2024, Chap. 1). Ces formes héréditaires ont des implications directes sur la stratégie chirurgicale, la surveillance à long terme et le dépistage des apparentés — raisons pour lesquelles leur identification précoce change concrètement la prise en charge. À l’Hôpital Privé des Peupliers (Paris 13e), le Dr Gaël Guian intègre systématiquement la recherche d’un contexte génétique dans l’évaluation préopératoire de chaque patient, conformément aux recommandations du consensus SFE-AFCE-SFMN 2024.
Quand proposer un test génétique ? Les critères de la SFE 2024
La majorité des patients avec HPT 1 n’a pas besoin d’analyse génétique — la maladie est sporadique dans 90 à 95 % des cas et liée à un adénome unique. Le test génétique est cependant indispensable dans les situations suivantes, définies par la recommandation R1 du consensus SFE 2024 (Rang A+++) :
Formes familiales : au moins deux apparentés au 1er ou 2ème degré présentant une HPT 1.
Formes syndromiques : antécédent personnel ou familial évocateur d’un syndrome de prédisposition — tumeur neuroendocrine pancréatique (duodénopancréas), adénome hypophysaire, carcinome médullaire de la thyroïde, phéochromocytome, tumeur de la mâchoire (maxillomandibulaire), lésion rénale ou utérine évocatrice du spectre HPT-JT.
Formes sporadiques chez un sujet jeune : tout patient avec HPT 1 de moins de 50 ans — seuil retenu par le consensus SFE 2024 et l’ANPGM. En pratique, le seuil de 30 à 35 ans est souvent avancé pour le dépistage prioritaire de NEM1 et CDC73, car l’âge moyen au diagnostic génétique est inférieur à 30 ans pour ces deux gènes dans les séries françaises.
Présentations histologiques particulières : atteinte multiglandulaire (adénomes synchrones ou métachrones), maladie récidivante après chirurgie, carcinome parathyroïdien ou tumeur atypique avec perte d’expression de la parafibromine à l’immunohistochimie — toutes évocatrices d’un variant CDC73.
Le panel de gènes recommandé en première intention comprend : MEN1, CDKN1B, CDC73, CASR, GNA11, AP2S1 et GCM2 (SFE 2024, R1). En cas de forme familiale avérée ou à début pédiatrique avec panel non contributif, un séquençage de génome entier (WGS) peut être envisagé via une RCP Plan France Médecine Génomique (SFE 2024, R2, Rang C+).
Les principales formes génétiques syndromiques
NEM1 — gène MEN1 (11q13)
La néoplasie endocrinienne multiple de type 1 est la forme héréditaire la plus fréquente d’HPT 1. L’HPT 1 touche près de 90 % des patients NEM1 et constitue souvent la première manifestation de la maladie — parfois dès l’adolescence, d’où un dépistage recommandé à partir de 5 ans chez les apparentés porteurs. L’atteinte est toujours multiglandulaire : hyperplasie diffuse ou adénomes multiples — jamais un adénome unique isolé. Les autres atteintes associées à rechercher systématiquement sont les tumeurs neuroendocrines duodéno-pancréatiques (~60 %) et les adénomes hypophysaires (~30-40 %).
La chirurgie parathyroïdienne dans la NEM1 est techniquement plus complexe que dans les formes sporadiques : elle impose une exploration bilatérale des quatre glandes et non une parathyroïdectomie focalisée — avec un risque de récidive à long terme plus élevé lié à la nature multiglandulaire de la maladie.
NEM2A — gène RET (10q11)
Dans la néoplasie endocrinienne multiple de type 2A, l’HPT 1 n’est présente que dans 20 % des cas — et elle n’est qu’exceptionnellement la seule manifestation de la maladie. Le tableau est dominé par le carcinome médullaire de la thyroïde (90-95 % des patients NEM2A) et le phéochromocytome (~50 %). Le dépistage est recommandé dès la naissance à 5 ans selon le variant RET. L’analyse du gène RET n’est pas recommandée dans les présentations d’HPT 1 isolée sans contexte évocateur de NEM2 (SFE 2024, Chap. 1).
Syndrome HPT-JT — gène CDC73 (1q31.2)
C’est la forme génétique la plus grave sur le plan parathyroïdien. L’HPT 1 est présente chez 80 à 90 % des patients porteurs d’un variant CDC73 pathogène et se caractérise par un risque élevé de carcinome parathyroïdien — estimé à 15-20 % dans les formes HPT-JT. Les autres manifestations du syndrome sont les tumeurs de la mâchoire (ossifiantes fibromateuses, ~30 %), les lésions rénales (kystes, hamartomes, carcinomes) et les lésions utérines (fibromes, adénocarcinomes).
La perte d’expression immunohistochimique de la parafibromine sur la pièce opératoire est un signal fort évocateur d’un variant CDC73 constitutionnel, et justifie à elle seule un dépistage génétique quelle que soit l’âge du patient (SFE 2024, R1). Le gène CDC73 code la parafibromine, protéine suppresseur de tumeur impliquée dans la régulation transcriptionnelle et la modulation des voies Wnt et Notch.
NEM4 — gène CDKN1B (12p13)
Forme rare, cliniquement proche de la NEM1 (« NEM1-like »), mais de diagnostic génétique distinct. L’HPT 1 est multiglandulaire. La co-occurrence avec les adénomes hypophysaires est fréquente. L’âge de dépistage recommandé chez les apparentés est l’adolescence.
Les formes isolées : HPT familiale isolée et hypercalcémie hypocalciurique familiale
L’hyperparathyroïdie familiale isolée peut être liée au gène GCM2 (proto-oncogène à gain de fonction, transmission autosomique dominante) — forme souvent récidivante, avec présentation d’adénome unique, diagnostiquée en moyenne après 50 ans dans les séries françaises. Le dépistage des apparentés est proposé 5 ans avant l’âge de diagnostic du cas index.
L’hypercalcémie hypocalciurique familiale (HHF) — liée aux gènes CASR (type 1), GNA11 (type 2) ou AP2S1 (type 3) — est un diagnostic différentiel crucial à éliminer avant toute chirurgie. Elle réalise une hypercalcémie bénigne non progressive avec FeCa ≤ 2 % et ne nécessite pas de traitement chirurgical. Sa confusion avec une HPT 1 opérable est l’une des principales causes d’échec chirurgical.
Conseil génétique : comment ça se passe en pratique ?
Lorsqu’un variant pathogène est identifié, la prise en charge s’organise en deux volets simultanés.
Pour le patient lui-même : la stratégie chirurgicale est modifiée selon le gène en cause. Dans la NEM1, l’exploration bilatérale est systématique. Dans le syndrome HPT-JT, l’exérèse doit être extensive et le risque de carcinome anticipé. Les bilans complémentaires (pancréas, hypophyse, thyroïde, rein, utérus selon le contexte) sont organisés dès le diagnostic.
Pour les apparentés : le conseil génétique s’organise dans le cadre d’une consultation individuelle auprès d’un médecin généticien, dans une équipe pluridisciplinaire. L’âge auquel les apparentés asymptomatiques peuvent être dépistés dépend du gène impliqué — dès 5 ans pour NEM1 et HPT-JT, entre 0 et 5 ans selon le variant RET pour NEM2A (SFE 2024, Tableau 1). Le diagnostic prénatal (DPN) et préimplantatoire (DPI) peuvent être discutés en fonction de la pathologie et des souhaits du couple.
En cas d’analyse non conclusive ou de variant de signification incertaine (VSI), une réévaluation ultérieure est planifiée, avec possibilité d’accès au séquençage de génome entier via le Plan France Médecine Génomique si la présentation est familiale ou pédiatrique (SFE 2024, R2).
Ce que cela change pour le patient
- Un test génétique positif modifie la chirurgie : dans les formes NEM1 ou HPT-JT, une parathyroïdectomie focalisée sur un adénome unique n’est pas la bonne stratégie. La chirurgie doit explorer les quatre glandes et anticiper l’atteinte multiglandulaire — une donnée que le chirurgien doit connaître avant d’entrer au bloc.
- Un résultat positif concerne toute la famille : l’identification d’un variant pathogène ouvre le droit au dépistage des apparentés de premier et deuxième degré. Dans la NEM1, ce dépistage peut commencer dès l’âge de 5 ans. C’est une information vitale pour des membres de la famille qui ignorent peut-être qu’ils sont à risque.
- Un résultat négatif ne clôt pas toujours le dossier : en cas de forme familiale avérée avec panel négatif, le séquençage de génome entier peut être proposé. Un variant de signification incertaine nécessite un suivi et une réévaluation au fil de l’évolution des connaissances — ce n’est pas une réponse définitive.
FAQ
Comment savoir si mon hyperparathyroïdie est héréditaire ? Plusieurs signaux doivent alerter : être diagnostiqué avant 50 ans, avoir un parent proche (père, mère, frère, sœur) atteint d’HPT 1 ou de tumeur neuroendocrine, ou présenter une atteinte de plusieurs glandes parathyroïdes à l’opération. Dans ces situations, le consensus SFE 2024 recommande de proposer un test génétique (R1, Rang A+++). Le médecin qui vous suit peut prescrire ce test ou vous adresser à une consultation de génétique.
Qu’est-ce que la NEM1 et comment se manifeste-t-elle ? La NEM1 (néoplasie endocrinienne multiple de type 1) est une maladie génétique transmise de façon autosomique dominante — un parent porteur a une chance sur deux de transmettre la mutation à chaque enfant. Elle associe HPT 1 (dans ~90 % des cas), tumeurs neuroendocrines duodéno-pancréatiques (~60 %) et adénomes hypophysaires (~30-40 %). L’HPT 1 est souvent la première manifestation, parfois dès l’adolescence. La chirurgie parathyroïdienne dans ce contexte est plus complexe et doit être réalisée dans un centre expert.
Ma chirurgie parathyroïdienne sera-t-elle différente si j’ai une mutation génétique ? Oui, significativement. Dans les formes sporadiques, une parathyroïdectomie focalisée (ablation de l’adénome unique) suffit dans 85 à 90 % des cas. Dans les formes génétiques comme la NEM1 ou le syndrome HPT-JT, une exploration bilatérale des quatre glandes est nécessaire, avec une stratégie chirurgicale différente adaptée au risque de maladie multiglandulaire et de récidive. C’est pourquoi l’analyse génétique doit idéalement précéder la chirurgie chez les patients à risque.
Mon enfant doit-il être dépisté si j’ai une NEM1 ? Oui. Le dépistage des apparentés porteurs d’une mutation NEM1 est recommandé à partir de 5 ans. Il repose sur un test génétique ciblé chez l’enfant, associé à un bilan biologique annuel dès que la mutation est confirmée. Ce dépistage est organisé dans le cadre d’une consultation de génétique médicale, dans une équipe pluridisciplinaire (endocrinologue, chirurgien, généticien).
À retenir
- Les formes génétiques représentent jusqu’à 10 % des HPT 1 — et jusqu’à 8 % des formes d’apparence sporadique avant 45 ans (SFE 2024, Chap. 1).
- Le test génétique est recommandé (R1, Rang A+++) en cas de : forme familiale (≥ 2 apparentés), présentation syndromique, patient < 50 ans, forme récidivante/multiglandulaire, carcinome ou tumeur atypique avec perte de parafibromine.
- Panel de première intention : MEN1, CDKN1B, CDC73, CASR, GNA11, AP2S1, GCM2 (SFE 2024, R1).
- NEM1 (gène MEN1) : HPT 1 multiglandulaire dans ~90 % des cas, dépistage dès 5 ans — impose une exploration bilatérale peropératoire.
- Syndrome HPT-JT (gène CDC73) : risque de carcinome parathyroïdien 15-20 %, perte de parafibromine à l’IHC = indication de test génétique quel que soit l’âge.
- NEM2A (gène RET) : HPT 1 dans ~20 % des cas — dominée par le carcinome médullaire thyroïdien ; test RET non indiqué dans l’HPT 1 isolée.
- HHF (gène CASR/GNA11/AP2S1) : diagnostic différentiel crucial — FeCa ≤ 2 %, chirurgie contre-indiquée (SFE 2024, Chap. 4).
- La chirurgie est modifiée par le statut génétique : exploration bilatérale systématique dans NEM1 et HPT-JT — jamais de parathyroïdectomie focalisée.
- Le dépistage des apparentés doit être organisé dès l’identification d’un variant pathogène, dans le cadre d’une consultation de génétique médicale (SFE 2024, Chap. 1).
